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ECCOESMO Congresso 2009 Abstract No: 6077 12 studi randomizzati con anti-EGFR Abs in 1 linea di chemioterapia Khone CH, Ann Oncol 2010 18 IL RAS GENE FAMIGLIA La RAS famiglia di geni: gli oncogeni retrovirali isola da un ratto di tumore-cuscinetto sono stati in grado di indurre sarcomi in roditori appena nati successive indagini hanno identificato un terzo gene umano RAS, l'oncogene NRAS, attivato nelle linee di cellule di neuroblastoma e sarcoma umani Questi tre geni RAS umani codifichi molto strettamente correlati 188 o 189 proteine ​​lunghezza aminoacidi, designato HRAS, le ANR e KRAS, mentre quest'ultimo genera due isoforme del gene KRAS 4A e 4B KRAS da splicing alternativo dell'esone (esone 5) la formazione del tumore dai virus Harvey e Kirsten sarcoma portato alla identificazione dei geni H RAS e K - RAS come trasformare oncogeni retrovirali 19 GENE K - RAS K-RAS Gene 12p kb cromosoma 12 6 esoni, splicing alternativo nel esone 5 20 KRAS 4A, KRAS 4B, HRAS e le ANR sequenze sono 100 identici per i primi 85 aminoacidi (aa) RAS famiglia sequenza polipeptide somiglianze sequenze mostrano 85 somiglianza da AA posizione 85 alla posizione 165 sequenze mostrano 4 somiglianza nella regione ipervariabile, da AA posizione 165 della C-terminale (posizione 188 o 189) 21 RAS proteine ​​sono le proteine ​​G (o guanosina nucleotide proteine ​​leganti) che si legano sia PIL o GTP , e in possesso di una debole RAS GTPasi attività proteine ​​agiscono come interruttori molecolari in vie di segnalazione come binario commuta le proteine ​​RAS possono essere in stato oN quando collegato a GTP e nello stato off quando si lega al PIL su off 22 proteine ​​RAS agire come interruttori molecolari in vie di segnalazione RAS proteine ​​sono proteine ​​G (o proteine ​​leganti guanosina nucleotide) che si legano sia PIL o GTP, e possiedono una debole attività GTPasi come binario commuta le proteine ​​RAS può essere in stato oN quando collegato a GTP e nello stato spento quando legato al PIL 27 Potremmo incrementare ulteriormente la Selezione di Pazienti RAS-WT con Fattori non Genetici 28 Gruppo a: EGFR-GCN1st linea Gruppo B: EGFR-GCN-1a linea Gruppo C: EGFR-GCN1st linea Gruppo D: EGFR-GCN - 1a lINEA 1a linea Gruppo D: EGFR-GCN-1a linea titleGroup A: EGFR-GCN1st linea Gruppo B: EGFR-GCN-1a linea Gruppo C: linea di EGFR-GCN1st Gruppo D: EGFR-GCN-1 ° linea 30 Rash cutaneo e Sopravvivenza in Pazienti Trattati con cetuximab 1. Saltz 2001 2. Saltz 2004 3. Cunningham 2004 4. Van Cutsem 2004 5. Xiong 2004 6. Kies 2002 Sopravvivenza (mesi) Colon 1 Colon 2 Colon 3 Colon 4 pancreas 5 Testamento Collo 6 Studio: BOND No RashGrado 2Grado 1Grado 3 32 Approccio Farmaceutico Il pi dannoso persico si ritiene che un Farmaco vada bene per Tutti i Pazienti semplicistico (tutti i Pazienti in I linea Fanno il bevacizumab oppure Tutti i Pazienti k-ras peso Fanno il cetuximabpanitumumab) acritico persico non tiene bersaglio Conto Che un Paziente non un farmacologico 33 Approccio Molecolare Il pi moderno: nellera siamo terapia della destinazione Esempi: Imatinib, Erlotinib, Trastuzumab Stimolante: Bersagli Nuovi, Nuove Interazioni, Nuove percorso semplicistico: conducente o del passeggero Deludente: il bersaglio sta Anche nia Tessuti Normali: vedi inibitori di tirosin-chinasi e tossicità cardiaca o vascolare, nefrologica elitario: Pochi Pazienti ne beneficiano 34 Approccio Individuale (del medico) fatta in casa oncologia: ognuno si fa la SUA oncologia casalinga. Ciascuno Adotta comportamenti Originali Frutto delle proprie convinzioni e non si relaziona con il mondo esterno Disincronizzato: Nella STESSA divisione OGNI oncologo difende le denunciare convinzioni (meglio FOLFOX o FOLFIRI) Destabilizzante: il Paziente avverte Che OGNI oncologo la Pensa a un modo Diverso 35 Approccio Specialistico presuntuoso. Paziente con metastasi epatiche. Il Chirurgo opera sempre Anche chi non dovrebbe, il radiologo brucia o Frigge Tutte le Lesioni, loncologo fa la chemioterapia a tutti Fino alla fine Pericoloso: il Paziente non riceve un Trattamento potenzialmente curativo (la peritonectomia in Casi selezionati) non si Fanno processo Che confrontino specialit diverse: oggettivamente complicati, non sponsorizzati, 36 approccio multidisciplinare Ideale in molte circostanze: cancro del retto N (radiologo, Gastroenterologo, chirurgo, radioterapista, oncologo, anatomopatologo, psicologo). E formativo. Difficile: non Tutte le Strutture se lo possono permettere, Necessita di tempo e Formazione, Luoghi idonei, non prevista dallordinamento sanitario, non riconosciuta ufficialmente venire Valore Aggiunto ATTENZIONE: talvolta deresponsabilizzante, Una decisione Democratica non sempre La migliore decisione, la responsabilit di ognuno di Noi sempre Soggettiva 37 Approccio da Linee Guida Le Linee Guida: nascono per osare un peso di percorsi terapeutici Basati Sulla medicina di evidenza Chiarificatrici: Rendono chiari percorsi clinici sempre pi Complessi Accontentano Tutti: di Fatto le Conoscenze Sono talvolta cos limitata - e frammentarie da consentire pi percorsi, Spesso Inserite di in Contesti sanitari Differenti (NCCN) Quello che non c Sulle Linee guida non va Fatto 38 Approccio clinico Lapproccio clinico ottimale nel CRC, il percorso ideale per Quel singolo Paziente Che sta di fronte a voi. E Frutto della Vostra Esperienza, delle Vostre Conoscenze, di un Sapere diffuso e Condiviso della comunit scientifica (Sapere oggettivo) E Quello che si costruisce conoscendo il Paziente, la SUA storia Personale, il Suo contesto sociale, la SUA anamnesi, il Suo esame Obiettivo (Sapere soggettivo) Quel rapporto Che si costruisce nella prima visita e fa si Che il Paziente si fida di voi ma che al tempo Stesso vi responsabilizza in prima persona (Contratto medico - paziente). Consente di stabilire La migliore cura per OGNI singolo ammalato Pu also Essere in contrasto con A) Prova i clinici Che rispondono a quesiti scientifici (AB A), B) con Le Case Farmaceutiche (A va bene a tutti), C) con le bersaglio La terapia (il tumore del Paziente Presenta Il Bersaglio molecolare X Ed Il Farmaco Un Colpisce X ma non sappiamo se per tal quale Paziente X ininfluente o disattivato, quindi non sappiamo se vale la pena osare A) D) Con le Linee guida (A ma segue B Anche B segue a) E Quello che fa di voi Semplicemente: un oncologo medico a), B) con Le Case Farmaceutiche (a va bene a tutti), C) con le terapie bersaglio (il tumore del Paziente Presenta Il bersaglio molecolare X ed Il Farmaco Un Colpisce X ma non sappiamo se per tal quale Paziente X ininfluente o disattivato, quindi non sappiamo se vale la pena osare A) D) Con le Linee guida (A segue B ma also B segue A) E Quello che fa di voi Semplicemente : un oncologo medico. 40 Rischio Aumentato. Et Sesso femminile creatinina clearance della RT Subocclusione intestinale 41 Finalit: Lungo sopravviventi. Metastasi epatiche metastasi polmonari metastasi linfonodali metastasi peritoneali 42 Pocher: Esempio di paziente TAC spirale ABCDEF pretrattamento Dopo 6 corsi di Cetuximab crono-IFLO paziente ha avuto una epatectomia in due fasi ed è libero da malattia dopo 5 anni di follow-up Garufi C, et al. Br J Cancer 2010 43 Consigli Il primo Trattamento Quello pi Importanti La prima visita Quella pi Importanti Conoscete bene i Farmaci (Pochi ma buoni) non Cambiate strategie troppo velocemente per non giudicate troppo in fretta le progressioni Nei Pazienti asintomatici Confermate sempre le Risposte prima di Una decisione Importante (chirurgia) 44 10 DOMANDE PRATICHE (A) 1) Ai Nuovi Pazienti con CRC metastatico dobbiamo richiedere Tutte le Mutazioni di RAS Si 2) Anche BRAF Si (Ruolo prognostico) 3) Quale la di Avere Almeno Una mutazione RAS 50 4) Quale la probabilit di avere unaltra mutazione RAS nei pazienti K-RAS WT 16 nello studio FIRE 17 nel PRIME C. Garufi, 2013 45 10 DOMANDE PRATICHE (B) 5)Quale il beneficio assoluto in termini di OS selezionando accuratamente i pazienti per RAS tra FOLFIRI Cetuximab e FOLFIRI Beva mesi (33.1 versus 25.6) 6)Quale il beneficio assoluto in termini di OS selezionando i pazienti solo per K-RAS tra FOLFIRI Cetuximab e FOLFIRI Beva mesi (28.7 versus 25.0) 7)Quale il rischio di trattare un paziente K - RAS WT che presenta una mutazione RAS non riconosciuta tra FOLFIRI Cetuximab e FOLFIRI Beva. mesi (16.4 versus 20.6) C. Garufi, 2013 46 10 DOMANDE PRATICHE (C) 8)Possiamo permetterci di iniziare FOLFIRI BEVA senza aspettare le mutazioni di RAS. NO 9)Possiamo permetterci di iniziare FOLFIRI nellattesa delle mutazioni di RAS e poi decidere quale Ab scegliere SI 10) Questi ragionamenti vanno bene anche per la scelta FOLFOX Pab versus FOLFOX BEVA. No C. Garufi, 2013